唐毅教授：认知数字疗法在神经内科领域应用

2023年4月1日-2日，“第二届中国产业链创新发展峰会--生物医药和医疗器械产业发展论坛暨中国脑认知健康数字产业发展论坛”在深圳举办。国家神经疾病医学中心北京宣武医院教授唐毅发表《认知数字疗法在神经内科领域应用》主题演讲。

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尊敬的各位领导、各位专家、各位产业界的同道，非常荣幸参加今天的峰会，也非常高兴看到咱们的峰会顺利的举办。

今天主要和大家分享关于认知数字疗法的话题，说话在我国认知障碍疾病非常高发，包括几个不同的领域：首先在老年性的疾病方面，包括阿尔兹海默症、老年痴呆、血管形成认知障碍这方面，我国痴呆患者数量已经超过4600万。

除了老年人之外，就儿童来改，儿童的多动、自闭往往也是伴发着认知障碍疾病，它的患病率也是非常高的，达到了5.7%。

除此之外，我们的很多心血管疾病，比如说高血压、冠心病、房颤、心衰也有达到了20%-50%的认知障碍的比例，是今年我们和安东医院联合制定的心血管疾病与认知障碍中国专家共识。

面对这样的挑战，我们知道针对认知障碍疾病药物的治疗还是非常的欠缺，就AD来讲，目前主要的药物是针对症状的改善，而针对ADHD儿童的疾病目前还没有有效的药物治疗。

在这样的背景下，数字疗法受到了越来越多的关注。数字健康是一个非常大的概念，它指的是利用信息通讯技术来支持健康及健康的相关领域。其中基于循证医学证据的数字疗法，这种数字化的医疗手段称之为数字医疗，而由软件驱动基于循证医学证据来进行干预，进行疾病的预防、治疗、管理就称之为数字疗法，而针对认知障碍疾病来进行诊疗的就诚为认知数字疗法。

我从以下几方面和大家进行汇报。

首先，在数字化认知评估方面，我们知道诊疗分为评估、干预、管理等各个方面。在评估方面主要包括：1.计算机化认知评估，这又分两个趋势，一是将传统的量表进行计算机化，传统针对认知障碍有MMSE、MoCA等量表，通过计算机化方便、高效地实施。研究显示这种计算机化的量表和执笔量表有很好的一致性；二是针对计算机本身的特点来研发一些新型的认知评估的工具，它可以发挥大数据自身的优势，比如说首个被FDA评估的计算机化认知评估的工具Coginfit，传统的记忆的评估比如 说MMSE、MoCA主要是依靠三词或者是五词的，Coginfit就可以针对记忆包括了动作记忆、形状记忆、词语记忆、字母记忆等多个形式的记忆评估。在英国由剑桥研发的剑桥自动化成套神经心理测试CANTAB也得到了广泛的应用，可以有效预测SCD向NCI的疾病的进展。

除了认知的评估，很多基于生理功能的评估也可以很好的预测认知障碍的发生，比如说听觉、视觉、嗅觉等生理功能，是在认知障碍发生之前的十年到十五年就已经发生了障碍，我们科技组前期围绕中枢听觉加工的障碍开展了相关的研究，什么是中枢听觉加工障碍，比如说在今天的会场，或者是鸡尾酒会，大家都在交谈，如果旁边有人喊你你就可以很快地精准的定位在哪个位置，这就是通过中枢听觉的加工。

我们应用了双耳整合范式对中枢听觉加工的能力进行测评，我们测评发现这种中枢听觉加工能力的障碍，在NCI即轻度认知障碍甚至主观认知功能障碍，就是非常早期的认知障碍的患者中就发生了改变，而且可以把AD和AD前阶段和AD潜伏期进行很好的早期鉴别。

除了中枢听觉方面的检测，基于视空间感知觉也是和认知非常相关，因为我们知道和空间定位的很多细胞，比如位置细胞、物网格细胞在海马中发挥重要的作用，当海马受损萎缩的时候，空间感知觉定位也发生了一些障碍。

研究显示，基于空间感知觉检测的范式，它可以很好地将AD的轻度认知阶段和痴呆阶段进行很好的鉴别，而且还可以将定点蛋白阳性和阴性的患者区分开来。

除了这些之外，运动的特征，比如说驾驶习惯的改变也可以应用于早期的痴呆识别，我们都建议痴呆的患者都不要开车的。在痴呆的早期阶段即轻度认知障碍阶段就已经开始出现开车速度变慢，开车过程中突然转向，总的历程数减少等等所有的改变。

而这些基于开车特征的总和，如果继续和Apple E和00加合能够实现对于痴呆有效的诊断和鉴别。

除此之外，其他基于生理指标，比如说面部的微表情、运动特征、语音特征、眼动特征等等这些对于认知障碍早期研究都是非常广泛的。

目前也在承担国家科技部的“主动健康”的重点专项，这个专项主要是应用这些数字疗法，包括了计算机化的认知评估，包括对视觉、眼动、听觉等胜利行为的特征，实现老年人失能失智的早期预警及早期的干预。

下面再来看一下数字化的认知干预，主要包括三个方面：认知训练、神经调控、睡眠干预的研究。

认知训练神经基础就是神经可塑性，我们知道随着大脑年龄的增加，我们大脑的功能是在下降的，流体智力的高峰就是25岁左右，所有人过了25岁之后记忆力等等很多流体智力都是下降的，我们通过策略补偿可以提升脑的加工能力，这是非常早期的核能核磁的研究。处理同样的一个工作机理的任务我们可以看到，年轻人只需要一个单侧额叶很小的脑区，对于年纪轻的老年人会动用同一侧额叶更大的脑区的来完成这个任务，而针对年龄个更大的老年人会动用双侧额叶的脑区完成同样的任务，这就表明我们大脑是具有一定的调整性的能力，这就是神经可塑性，又称之为“赫布理论”，通过突触前向突触后的重复持续的刺激，可以增加突触传递的效能。

事实上我们的神经可塑性是贯穿于一生的，因为神经可塑性是分为经验依赖性和经验非依赖性的神经可塑性，语言、运动、感觉这些经验非依赖性的神经可塑性，在出生2岁左右的时间就固定了，而高级认知、社会情感这些经验依赖性的神经可塑性，在我们一生中都有很好的保持。

所谓认知训练本质就是用不同形式的任务持续对大脑进行科学的训练，它包括了计算机的认知训练，基于虚拟现实即VR的训练，基于游戏的认知训练，最后这篇是发表在《nature》上的封面文章，就是基于游戏的训练，可以很好地提升老年人大脑的灵活性。

因为不同的认知障碍疾病之间既有重叠又有差异，所以可以应用认知训练来进行个体化的干预方案的制定，前期也是基于神经可塑性理论建立了计算机化多认知域适应性的认知系统，也是在2015年开始在国际上开展了首个“认知训练早期干预血管性认知障碍的有效性的研究”，这个研究结果显示，计算机化认知训练可以显著的改善血管性认知障碍早期患者的整体认知功能和语言功能，并且基于功能核磁的研究也正式神经可塑性的变化是和他认知功能的改变密切相关，是它的底层作用机制。

在此基础上，我们也在2019年首先制定了认知训练中国专家共识，并且在去年2022年升级为认知训练中国指南，发表在《中华医学杂志》上。2021年的时候我们也和欧洲、美国的同道共同制定了痴呆非药物干预的国际专家共识。

基于VR的认知训练，最近研究得也非常多，Meta的分析显示它可以对整体认知功能，视空间的记忆有所改善，但是对于老年人应用VR的主要问题有运动的反应，除此之外神经调控技术包括经颅磁、经颅电，以及低强度的经颅聚焦超声刺激也是最近几年研究的重点，由于时间关系就不在这里展开。

同样，睡眠的认知干预也很有意思，我们知道睡眠是认知巩固的环节，基于皮层、海马、丘脑的三波协同实现对睡眠中记忆的巩固。

另外，对生活危险因素的干预，基于非常著名的FINGER研究正式多因素的生活方式干预，有效地减缓老年人认知功能的下降，包括了认知功能、执行功能和加工速度，所以最近几年针对所有的危险因素的数字疗法在国际说开展得非常多，目前针对运动、演示、睡眠都有都有相应的数字疗法的研发，而且有的疗法已经通过了FDA的认证，以睡眠为例，SUNRISE是FDA授权批准的唯一一个应用与失眠的可以处方的数字疗法，RCT的研究也显示，SUNRISE的数字疗法的干预可以使接受药物治疗的失眠患者比例降低20%。

数字疗法还可以用于这种认知的管理，包括实时的监测和认知的辅助，实时监测可以用手环，可穿戴的设备对老年人的活动进行监测。研究也显示，老年人活动的减少是和淡漠和久坐行为相关，活动增加是和躁动、攻击行为相关的。

认知辅助技术主要是帮助我们照料者以及认知障碍的患者进行决策等方面的服务，看起来简单的，其实是可以极大的降低我们认知障碍患者特别是照料者的负担。

最后，看一下这个领域所存在的挑战和展望。

在今年，我们和这个领域的专家一块来制定了国家第一个认知数字疗法中国专家共识，这个专家共识也是对认知数字疗法的定义、适用范围、评估、干预、管理、监督等方面进行了总结。

就总体而言，目前数字疗法在全世界都已经受到了非常广泛的关注。美国FDA在2017年启动了数字健康行动以及软件预认证计划，并且发布了相应的指南，目前已经批准了针对认知、失眠、糖尿病、COPD很多疾病的数字疗法。德国和韩国也是在2019年和2020年发表了数字疗法的法规，目前我国数字疗法还是在医疗器械下面进行监管，目前中检院也正在制定一些相关的原则。

目前所存在的挑战主要是在几个方面：

首先，数字疗法目前在我国是作为医疗器械的子类进行监管，临床专家对于数字疗法的临床应用的意见不一，到底应该处方使用还是非处方使用，这往往取决于企业产品定位，也不利于相应的产品在患者中最佳的配置和使用。

其次，对于数字疗法疗效的评估，器械的监管是注重不良反应即风险，而对疗效的评估不是很到位，这一点和药物不一样。而数字疗法的风险相对低，但是疗效的验证是非常的重要，而数字疗法本身更新迭代的速度又非常快，所以在监管上、在患者隐私保护等方面如何对数字疗法进行监管，这些都是挑战。我们希望监管部门能够尽快出台包括数字疗法注册审查的指导原则开展相关的工作。

就未来展望而言，我们认为认知数字疗法应该紧密结合认知神经科学的相关进展，以循证医学证据为基础，为认知障碍人群提供疾病的评估、干预、管理的办法。认知数字疗法的临床验证需要纳入影像、电生理、生物标记物等一些客观指标，来基于循证医学来开展临床认证。认知数字疗法干预方案的选择应该是以患者生活质量的改善为目标，同时它的实施应该符合包括网络安全相关的要求，特别是对于数据的隐私要求应该有一个很好的管理。同时，监管部门应该基于它的特殊性进行特殊的监督。

另外，认知数字疗法的应用、推广，可以通过设置多级的认知中心，目前也在国家卫健委技教中心的指导下，正在全国建设三级认证中心的建设包括核心高级认证中心、高级认证中心和技艺防治中心，目前已经建立了200多家，这种三级认证中心的建设是非常有利于数字疗法基于互联网的干预方法的推广和应用，同时结合物联网、互联网、5G、人工智能等前沿技术，最终能够实现医院、社区、居家一体化的疾病管理，真正实现国家卫健委所颁布的认知障碍“双80%”，即80%的知晓率和80%的筛查率。

谢谢。

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